Semaine de Rhumatologie Aix Les Bains

Congrès national de rhumatologie

Physiopathogénie des SpA Les mécanismes de l’ossification

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Physiopathogénie des SpA Les mécanismes de l’ossification

 

Corinne MICELI-RICHARD CHU Bicêtre

 

L’enthèse au cœur du problème

Définition de l’enthèse

Enthèse = zone d’insertion sur l’os des :

Tendons

Ligaments

Capsules

 

2 types d’enthèses

Enthèse fibreuses: sur diaphyse/métaphyse

Enthèse fibrocartilagineuse: sur épiphyse des os longs ou sur petits os (carpe, tarse)

Dans la SpA: atteinte des enthèses fibrocartilagineuses

Enthèse fibrocartilagineuse

Comporte 4 zones tissulaires:

Extrémité du tendon ou du ligt

Zone de fibrocartilage non calcifiée

Zone de fibrocartilage calcifiée

Os sous-chondral

SpA:

Infiltrat inflammatoire (lymphoplasmocytaire) = érosion

Cicatrisation par ossification endochondrale: enthésophyte

Les acteurs de l’ostéoformation?

Voie Wnt

DKK1 et SOST

Voie de signalisation Wnt

Wnt: famille de glycoprotéines capables d’interagir avec 2 types de récepteurs

Frizzled Rc

LRP 5/6 (LDL receptor related protein)

Wnt doit se lier aux 2 récepteurs pour former un complexe protéique capable d’activer la voie canonique Wnt-b catenine

En l’absence de Wnt sur LRP/Frizzled

dégradation intracellulaire de la b catenine

Dysfonction de la voie de signalisation Wnt:

Tumeur

Anomalies du développement

La voie Wnt stimulatrice de l’ostéoblaste

Dickkopfs

Dickkopf = « grosse tête »

Démontré initialement comme facteur indispensable à la formation de la tête chez Xenopus

DKK-1= inhibiteur de la voie Wnt

DKK1 interagit avec LRP5/6 et empêche ainsi la formation du complexe Wnt-Fz fonctionnel

DKK1 et SpA

DKK-1 et sacroiliite

Mice model of RA with sacroiliitis (érosive):

TNF Tg mice (CBAxC57BL/6)

Infliximab (10 mg/kg i.p. x3/w) (N=6)

Anti-DKK-1 (10 mg/kg i.p. x3/w) (N=6)

aDKK-1 & IFX

PBS as control group

DKK-1 et sacroiliite

DKK-1 et sacroiliite

DKK-1/TNF blockade enhances SI ankylosis ?

Tg mice : No

Anti-TNF : No

Anti-DKK-1 : Yes

Rôle de DKK-1 dans la PR

DKK-1 chez l’homme dans la PR:

Augmentation de l’expression dans la synoviale de PR par rapport à OA (synoviocytes, endothélium et cartilage adjacent)

Augmentation de l’expression dans le sérum de PR

DKK-1 et anti-TNF dans la PR

Diminution de DKK-1 sous anti-TNF

Corrélation entre DKK-1 et DAS28

Rôle de DKK-1 dans la SA

Diminution de DKK-1 dans la SA

Absence de corrélation entre DKK-1 et BASDAI

Hypothèses PR/SA

Hypothèse séduisante mais données très contradictoires dans la littérature…

DKK-1 dans la PR et la SA

Pas de différence de DKK-1 sérique entre PR, SA et témoins dans cette étude

Sclérostine

un autre inhibiteur de la voie Wnt

Sclérostine (SOST)

Sclérostine dans la SA

Sclérostine dans la SA

46 AS patients (sans anti-TNF) et 50 témoins:

SOST diminuée chez les patients:

Ho:326 +/- 243 versus 645 +/-221

Fe:81 +/- 32 versus 284 +/-152

Réduction d’autant + importante dans le groupe avec nouveaux syndesmophytes (N=15)

Comment expliquer une augmentation de DKK-1 dans la SA?

Rôle potentiel des AINS ?

A structural effect of NSAIDs ?

Is there a rational background suggesting that NSAIDs could contribute to limit the structural progression in AS ?

Pourquoi les AINS ?

1.Rôle de la prostaglandine sur l’inhibition de DKK1 et SOST

2.Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques

3.Effet structural des AINS démontré dans 2 études (Wanders et al, A&R 2005 – Poddubnyy et al, ARD 2012)

Voie de signalisation Wnt

Effet des AINS sur l’expression de DKK-1

Pourquoi les AINS ?

1.Rôle de la prostaglandine sur l’inhibition de DKK1 et SOST

2.Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques

3.Effet structural des AINS démontré dans 2 études (Wanders et al, A&R 2005 – Poddubnyy et al, ARD 2012)

Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques

Gerstenfeld, L.C., Thiede, M., Seibert, K., Mielke, C., Phippard, D., Svagr, B., Cullinane, D. and Einhorn, T.A. (2003) Differential inhibition of fracture healing by non-selective and cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Orthop Res, 21, 670-5.

Bhattacharyya, T., Levin, R., Vrahas, M.S. and Solomon, D.H. (2005) Nonsteroidal antiinflammatory drugs and nonunion of humeral shaft fractures. Arthritis Rheum, 53, 364-7.

Brown, K.M., Saunders, M.M., Kirsch, T., Donahue, H.J. and Reid, J.S. (2004) Effect of COX-2-specific inhibition on fracture-healing in the rat femur. J Bone Joint Surg Am, 86-A, 116-23.

Giannoudis, P.V., MacDonald, D.A., Matthews, S.J., Smith, R.M., Furlong, A.J. and De Boer, P. (2000) Nonunion of the femoral diaphysis. The influence of reaming and non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Bone Joint Surg Br, 82, 655-8.

Fransen, M. and Neal, B. (2004) Non-steroidal anti-inflammatory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthroplasty. Cochrane Database Syst Rev, CD001160.

Pourquoi les AINS ?

1.Rôle de la prostaglandine sur l’inhibition de DKK1 et SOST

2.Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques

3.Effet structural des AINS démontré dans 2 études (Wanders et al, A&R 2005 – Poddubnyy et al, ARD 2012)

Biomarqueurs de la formation osseuse
au cours de la SA (1)

Inhibiteurs de la voie Wnt/β-caténine : quel rôle dans les spondyloarthrites ?

Étude comparant le taux sérique de Dkk-1 d’un groupe de patients ayant des rachialgies inflammatoires récentes répondant aux critères ASAS de spondyloarthrite
(n = 475 patients, cohorte DESIR) et d’un groupe témoin de patients sans rhumatisme inflammatoire (n = 71 patients avec SAPS)

Biomarqueurs de la formation osseuse
au cours de la SA (2)

Pour résumer

L’enthèse et ossification enchondrale est la clé du problème

DDK1 et SOST par leur rôle inhibiteur de la voie Wnt pourraient raisonnablement être impliqués dans la formation des syndesmophytes

Le TNF induit DKK1 donc les anti-TNF ont plutôt un rôle ostéoformateur

Les AINS pourraient augmenter DKK1 et limiter la progression structurale

 

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