Jeudi 11 Avril 2013 cr jeudi11042013 Physiopathogénie des SpA Les mécanismes de l’ossification
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Physiopathogénie des SpA Les mécanismes de l’ossification
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Physiopathogénie des SpA Les mécanismes de l’ossification
Corinne MICELI-RICHARD CHU Bicêtre
L’enthèse au cœur du problème
Définition de l’enthèse
Enthèse = zone d’insertion sur l’os des :
Tendons
Ligaments
Capsules
2 types d’enthèses
Enthèse fibreuses: sur diaphyse/métaphyse
Enthèse fibrocartilagineuse: sur épiphyse des os longs ou sur petits os (carpe, tarse)
Dans la SpA: atteinte des enthèses fibrocartilagineuses
Enthèse fibrocartilagineuse
Comporte 4 zones tissulaires:
Extrémité du tendon ou du ligt
Zone de fibrocartilage non calcifiée
Zone de fibrocartilage calcifiée
Os sous-chondral
SpA:
Infiltrat inflammatoire (lymphoplasmocytaire) = érosion
Cicatrisation par ossification endochondrale: enthésophyte
Les acteurs de l’ostéoformation?
Voie Wnt
DKK1 et SOST
Voie de signalisation Wnt
Wnt: famille de glycoprotéines capables d’interagir avec 2 types de récepteurs
Frizzled Rc
LRP 5/6 (LDL receptor related protein)
Wnt doit se lier aux 2 récepteurs pour former un complexe protéique capable d’activer la voie canonique Wnt-b catenine
En l’absence de Wnt sur LRP/Frizzled
dégradation intracellulaire de la b catenine
Dysfonction de la voie de signalisation Wnt:
Tumeur
Anomalies du développement
La voie Wnt stimulatrice de l’ostéoblaste
Dickkopfs
Dickkopf = « grosse tête »
Démontré initialement comme facteur indispensable à la formation de la tête chez Xenopus
DKK-1= inhibiteur de la voie Wnt
DKK1 interagit avec LRP5/6 et empêche ainsi la formation du complexe Wnt-Fz fonctionnel
DKK1 et SpA
DKK-1 et sacroiliite
Mice model of RA with sacroiliitis (érosive):
TNF Tg mice (CBAxC57BL/6)
Infliximab (10 mg/kg i.p. x3/w) (N=6)
Anti-DKK-1 (10 mg/kg i.p. x3/w) (N=6)
aDKK-1 & IFX
PBS as control group
DKK-1 et sacroiliite
DKK-1 et sacroiliite
DKK-1/TNF blockade enhances SI ankylosis ?
Tg mice : No
Anti-TNF : No
Anti-DKK-1 : Yes
Rôle de DKK-1 dans la PR
DKK-1 chez l’homme dans la PR:
Augmentation de l’expression dans la synoviale de PR par rapport à OA (synoviocytes, endothélium et cartilage adjacent)
Augmentation de l’expression dans le sérum de PR
DKK-1 et anti-TNF dans la PR
Diminution de DKK-1 sous anti-TNF
Corrélation entre DKK-1 et DAS28
Rôle de DKK-1 dans la SA
Diminution de DKK-1 dans la SA
Absence de corrélation entre DKK-1 et BASDAI
Hypothèses PR/SA
Hypothèse séduisante mais données très contradictoires dans la littérature…
DKK-1 dans la PR et la SA
Pas de différence de DKK-1 sérique entre PR, SA et témoins dans cette étude
Sclérostine
un autre inhibiteur de la voie Wnt
Sclérostine (SOST)
Sclérostine dans la SA
Sclérostine dans la SA
46 AS patients (sans anti-TNF) et 50 témoins:
SOST diminuée chez les patients:
Ho:326 +/- 243 versus 645 +/-221
Fe:81 +/- 32 versus 284 +/-152
Réduction d’autant + importante dans le groupe avec nouveaux syndesmophytes (N=15)
Comment expliquer une augmentation de DKK-1 dans la SA?
Rôle potentiel des AINS ?
A structural effect of NSAIDs ?
Is there a rational background suggesting that NSAIDs could contribute to limit the structural progression in AS ?
Pourquoi les AINS ?
1.Rôle de la prostaglandine sur l’inhibition de DKK1 et SOST
2.Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques
3.Effet structural des AINS démontré dans 2 études (Wanders et al, A&R 2005 – Poddubnyy et al, ARD 2012)
Voie de signalisation Wnt
Effet des AINS sur l’expression de DKK-1
Pourquoi les AINS ?
1.Rôle de la prostaglandine sur l’inhibition de DKK1 et SOST
2.Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques
3.Effet structural des AINS démontré dans 2 études (Wanders et al, A&R 2005 – Poddubnyy et al, ARD 2012)
Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques
Gerstenfeld, L.C., Thiede, M., Seibert, K., Mielke, C., Phippard, D., Svagr, B., Cullinane, D. and Einhorn, T.A. (2003) Differential inhibition of fracture healing by non-selective and cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Orthop Res, 21, 670-5.
Bhattacharyya, T., Levin, R., Vrahas, M.S. and Solomon, D.H. (2005) Nonsteroidal antiinflammatory drugs and nonunion of humeral shaft fractures. Arthritis Rheum, 53, 364-7.
Brown, K.M., Saunders, M.M., Kirsch, T., Donahue, H.J. and Reid, J.S. (2004) Effect of COX-2-specific inhibition on fracture-healing in the rat femur. J Bone Joint Surg Am, 86-A, 116-23.
Giannoudis, P.V., MacDonald, D.A., Matthews, S.J., Smith, R.M., Furlong, A.J. and De Boer, P. (2000) Nonunion of the femoral diaphysis. The influence of reaming and non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Bone Joint Surg Br, 82, 655-8.
Fransen, M. and Neal, B. (2004) Non-steroidal anti-inflammatory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthroplasty. Cochrane Database Syst Rev, CD001160.
Pourquoi les AINS ?
1.Rôle de la prostaglandine sur l’inhibition de DKK1 et SOST
2.Effet des AINS en prévention des ossifications péri-prothétiques
3.Effet structural des AINS démontré dans 2 études (Wanders et al, A&R 2005 – Poddubnyy et al, ARD 2012)
Biomarqueurs de la formation osseuse
au cours de la SA (1)
Inhibiteurs de la voie Wnt/β-caténine : quel rôle dans les spondyloarthrites ?
Étude comparant le taux sérique de Dkk-1 d’un groupe de patients ayant des rachialgies inflammatoires récentes répondant aux critères ASAS de spondyloarthrite
(n = 475 patients, cohorte DESIR) et d’un groupe témoin de patients sans rhumatisme inflammatoire (n = 71 patients avec SAPS)
Biomarqueurs de la formation osseuse
au cours de la SA (2)
Pour résumer
L’enthèse et ossification enchondrale est la clé du problème
DDK1 et SOST par leur rôle inhibiteur de la voie Wnt pourraient raisonnablement être impliqués dans la formation des syndesmophytes
Le TNF induit DKK1 donc les anti-TNF ont plutôt un rôle ostéoformateur
Les AINS pourraient augmenter DKK1 et limiter la progression structurale