Semaine de Rhumatologie Aix Les Bains

Congrès national de rhumatologie

Intérêt thérapeutique des anticorps monoclonaux

Intérêt thérapeutique des anticorps monoclonaux anti-CD3 et anti-BAFF dans le syndrome de Sjögren primitif chez la souris NOD

R. Felten 1, L. Chatenoud 2, L. Magne 2, M. Sawaf 3, C. Seifert 3, H. Dumortier 3, F. Monneaux 3, P. Schneider 4, JE. Gottenberg 1

1. Service de Rhumatologie, CHU de Strasbourg, 2. Service d’Immunorégulation et immunopathologie, Hôpital Necker, Paris, 3. Immunopathologie et chimie thérapeutique, CNRS, Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg, 4. Département de biochimie, Université de Lausanne, Lausanne, Suisse

Travail financé par une bourse de recherche de la Société Française de Rhumatologie

 

Introduction

Le Syndrome de Sjögren primitif (SJp) est une épithélite auto-immune conduisant à une sécheresse des muqueuses, une fatigue, des douleurs et diverses manifestations systémiques. Le rôle pathogène du LB au cours du SJp est suspecté en raison de l’hypergammaglobulinémie polyclonale et de la sécrétion d’auto-Ac. La cytokine BAFF est essentielle pour l’activation des LB, leur survie et la sécrétion d’anticorps. L’intérêt thérapeutique de l’inhibition de BAFF est donc en cours d’évaluation dans le SJp avec des données préliminaires encourageantes chez l’Homme. Par ailleurs, les LT, qui représentent la population cellulaire prédominante de l’infiltrat salivaire, jouent également un rôle pathogène au cours du SJp. Le traitement par Ac anti-CD3 a montré une efficacité durable sur le contrôle du diabète de type I chez la souris NOD qui développe un diabète spontané et représente un modèle animal pertinent de SJp et chez l’Homme. L’efficacité des anti-CD3 et des anti-BAFF n’a jamais été évaluée dans le modèle de SJp de la souris NOD. Ainsi, l’objectif de notre projet a été d’évaluer l’effet thérapeutique des Ac anti-CD3 et Ac anti-BAFF et l’effet potentiellement synergique de l’association de ces deux Ac chez la souris NOD.

Matériel et Méthode

Une soixantaine de souris ont été traitées entre 10 et 20 semaines : 8 souris NOD traitées par Ac anti-BAFF, 8 par l’Ac contrôle isotypique, 6 par la combinaison Ac anti-BAFF + Ac anti-CD3, 5 par Ac anti-CD3 seul et des souris NOD femelles non-traitées. La sécheresse a été évaluée par la mesure des flux salivaires stimulés. Le focus score a été analysé après sacrifice à l’issue du traitement. La cytométrie en flux a permis d’analyser les sous-populations lymphocytaires de la rate, des glandes salivaires et du sang à l’issue du traitement.

Résultats

Seul le traitement par Ac anti-BAFF a permis sur une augmentation significative du flux salivaire (10,4 μL/20 minutes/g +/- 1,3 pour les NOD traitées par Ac anti-BAFF vs 5,5 +/- 1,7 pour les souris non traitées p = 0,002 et 5,7 +/- 2,7 pour les souris traitées par contrôle isotypique, p = 0,0031) et la diminution de l’infiltrat inflammatoire des glandes salivaires (Focus score moyen de 1,75 +/- 0,5 dans le groupe Ac anti-BAFF vs 4,6 +/- 1,14 dans le groupe non traité, p = 0,0159 et 4,0 +/- 0 dans le groupe contrôle isotypique, p = 0,0286). L’analyse des sous-populations lymphocytaires de l’infiltrat des glandes salivaires, après traitement, par cytométrie de flux a montré de profondes modifications du compartiment B CD19+ (LB sur le nombre de lymphocytes : 12,5% +/- 2,3 dans le groupe contrôle isotypique, 1,0% +/- 0,9 dans le groupe anti-BAFF et 7,6% +/- 2,6 dans le groupe anti-CD3, 0,3% +/- 0,2 dans le groupe traitement combiné) confirmant l’effet déplétant de l’Ac anti-BAFF. En ce qui concerne les LT, on note une augmentation de la population de LT régulateurs (CD4+FoxP3+) quel que soit le traitement (proportion parmi LT CD4+ : 20,7% +/- 1,0 dans le groupe contrôle isotypique, 28,7% +/- 5,9 dans le groupe anti-BAFF, 27,6% +/- 1,8 dans le groupe anti-CD3 et 27,7% +/- 1,9 dans le groupe traitement combiné) et de LT CD3+CD4-CD8- après traitement par Ac anti-BAFF (24,8% +/- 13,5 des LT CD3+ dans le groupe contrôle isotypique, 41,0% +/- 5,5 dans le groupe anti-BAFF, 26,4% +/- 7,8 dans le groupe anti-CD3 et 37,7% +/- 8,9 dans le groupe traitement combiné).

De plus, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre cette population au sein des glandes salivaires et le focus score (r = -0,8168, p = 0,0022) évoquant leur possible rôle protecteur.

Discusssion

Ainsi, tous ces résultats montrent l’efficacité d’un traitement par Ac anti-BAFF dans ce modèle de SJp qui est possiblement lié à l’augmentation de populations LT régulatrices. Concernant l’Ac anti-CD3, des résultats préliminaires suggèrent l’intérêt d’un traitement à un stade plus tardif, quand l’infiltrat lymphocytaire est plus marqué.

Conclusion

Notre étude consolide le rationnel de ciblage des lymphocytes B et de BAFF au cours du SJp.

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